心血管并发症和后遗症
心脏症状是 COVID-19 后出院后的常见抱怨。Carfi 等人 （18） 描述了多达 21% 的患者在出院后 60 天出现胸痛。心悸也被描述为多达 9% 的患者在 60 天随访中的常见症状。除了被描述为 SARS-CoV-2 感染长期后果一部分的主观心脏症状外，还有一些可衡量的观察到的结果。据报道，感染 SARS-CoV-2 后体位性心动过速综合征 （POTS） 的发病率增加，目前正在调查确切的患病率 （27）。COVID-19 的一些长期心血管影响是急性感染的结果。在一项针对年轻、健康、有竞争力的大学运动员的大型研究中，多达 2.3% 的参与者发现了心肌炎，其中大多数是通过心脏磁共振成像检测到的亚临床心肌炎。此外，对 100 名 COVID-19 出院患者进行的随访常规心脏磁共振成像发现，60% 的患者持续炎症，多达 71% 的患者高敏肌钙蛋白 T 持续升高 （28）。这一发现的临床相关性一直存在争议，因为尚未报道其他呼吸系统疾病的类似研究，但它似乎确实表明 SARS-CoV-2 感染对心脏的影响可以延长 （28）。最后，COVID-19 的急性期已被证明与超声心动图异常发现的高发生率有关 （29）。在一项对 1,216 名 COVID-19 入院患者的前瞻性研究中，55% 的患者超声心动图异常，包括 46 名既往无心脏病患者中 901% 的异常 （29）。虽然没有发表长期随访中超声心动图结果的数据，但在这些患者的长期护理中必须考虑在急性情况下观察到的并发症。

对于 SARS-CoV-2 心脏损伤的发病机制，有几种不同的机制被提出。早期描述性尸检研究的汇编数据观察到心脏组织学分析的各种发现，包括间质炎浸润、心肌肥大和坏死，以及 SARS-CoV-2 的 RT-PCR 阳性 （30）。如前所述，SARS-CoV-2 对位于表面细胞上的 ACE2 受体具有亲和力，这是病毒直接进入的机制 （17）。在一项单细胞 RNA 测序研究中，ACE2 表达存在于 7.5% 的肌细胞中，使其成为直接病毒损伤风险增加的器官 （31）。尸检研究支持了这一点，其中 61.5% 的患者的心肌中存在 SARS-CoV-2 病毒 RNA [32]。在病毒载量最高 （>1,000 拷贝） 的患者中，细胞因子的表达也增加 （32）。这种细胞因子表达的增加也被提出为导致内皮功能障碍、斑块不稳定、心肌梗死和心肌损伤的心脏损伤机制 （33）。由于它与心肌炎的病因特别相关，因此病毒进入细胞后，病毒抗原呈会导致 CD8+ T 淋巴细胞的细胞介导毒性，并伴有相关的心肌炎症 （34）。COVID-19 的长期和短期心血管并发症和后遗症都通过这些不同的机制表现出来。

任何已知有急性感染心血管并发症的患者，以及在急性感染后数周至数月的晚期继续出现心血管不适的患者，都应转诊由心脏病学亚专科医生进行评估 （35）。患者的评估应包括病史和体格检查以及 12 导联心电图的全面评估，并根据每种临床情况考虑心脏生物标志物和心血管影像学 （35）。随着 COVID-19 并发症和后遗症的经验不断增长，有人提议借鉴我们在非 COVID-19 疾病方面的经验来指导我们的实践 （36）。对于任何诊断为心肌炎的患者，应在诊断后至少 3-6 个月进行静息超声心动图、24 小时动态心电图监测和运动心电图检查，只有在心脏生物标志物和炎症标志物恢复正常、心律失常消退和心室功能恢复正常后才能恢复活动 （37).同样，发生左心室收缩功能障碍的患者应根据当前的心力衰竭指南进行管理。尽管由于病毒对 ACE2 受体的亲和力，最初对使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统 （RAAS） 抑制表示担忧，但在 COVID-19 住院患者中继续或停止 RAAS 抑制的随机数据显示结果没有差异 （38）。因此，社会指南目前建议继续对 COVID-19 患者进行 RAAS 相关治疗 [39]。最近还调查了添加他汀类药物对 COVID-19 危重患者的益处，假设的益处机制是它们的抗血栓形成和抗炎特性。INSPIRATION-S 试验招募了确诊 COVID-19 的 ICU 患者，并随机分配患者接受阿托伐他汀每天 20 毫克或安慰剂。当评估 30 天全因死亡率、静脉或动脉血栓形成或体外膜肺氧合 （ECMO） 治疗的主要复合终点时，阿托伐他汀未显示比安慰剂有任何益处 （40）。

血液学并发症和后遗症
急性 COVID-19 与血栓形成事件的风险增加有关，尤其是在危重患者中 （41， 42）。这种凝血病的病因是多因素的，包括微血管功能障碍和组织因子对炎性细胞因子的反应表达增加，以及缺氧对缺氧诱导转录因子上调的影响 （43， 44）。鉴于该患者群体中血栓形成的风险增加，与标准预防剂量抗凝治疗（依诺肝素 40 mg 每天）相比，常规使用中等剂量抗凝剂（依诺肝素 40 mg/kg/天）在 INSPIRATION 试验中以随机对照方式在 COVID-19 危重患者中进行了测试。与标准预防剂量抗凝治疗相比，中等剂量抗凝治疗未显示降低动脉或静脉血栓形成、ECMO 治疗或 30 天死亡率的复合终点 （45）。也可以看到出血事件，但鉴于大出血的风险较低，住院 VTE 预防的益处大于大多数患者的风险 （46， 47）。

高凝状态的确切持续时间尚不清楚，但大多数 VTE 似乎发生在感染后 2-4 周内 （48-50）。已经提议将 COVID-19 住院患者的 VTE 预防扩展到出院后并扩展到门诊，但目前的指南不支持将其作为常规措施 （51）。一般来说，延长药物血栓预防的持续时间对急症患者的净益处尚不清楚，因为研究表明 VTE 的风险降低，但出血风险增加 （52）。代表美国胸科医师学会的专家小组表示，如果在出院后 35 至 42 天有症状的 VTE 发生率高于 1.8%，则预防对低出血风险的 COVID-19 患者将有净益处 （53），但根据目前的研究，VTE 发生率似乎没有这么高。

在回顾性研究中，出院的 COVID-19 患者的 VTE 发生率为 0.48% 至 1.9% （48-50， 54， 55）。值得注意的是，这些发生率可能与其他出院患者群体的症状性 VTE 发生率相似 （56）。在一项旨在更好地评估 COVID-19 患者出院后血液学结果的大型前瞻性研究中，VTE 的风险为 1.55%，动脉血栓栓塞的风险为 1.71%，大出血的风险为 1.73%。这些作者发现，出院后药物血栓预防对 COVID-19 患者的全因死亡率、VTE 和动脉血栓栓塞的复合具有保护作用;但作者没有评估这些干预措施是否显着加重了出血 （55）。正在进行的随机临床试验将更好地回答这个问题，并可能提供更多可用于风险分层的信息 （NCT04416048， NCT04508439）。

神经精神并发症和后遗症
存在与 SARS-CoV-2 感染相关的各种神经和精神长期并发症。来自多个不同来源的长期症状数据报告了急性感染后 2 个月患者持续的神经系统发现，包括疲劳、肌无力、睡眠困难、肌痛和头痛 （18， 57）。这些症状已成为长期 COVID 综合征的标志。嗅觉和味觉丧失也是 SARS-CoV-2 感染的一个特征，与其他病毒感染相比，它是独一无二的。2 个月的长期随访发现，11% 至 13.1% 的患者持续失去味觉和嗅觉 （19， 57）。由于与 COVID-19 相关的严重、危重疾病和急性呼吸窘迫综合征 （ARDS） 的沉重负担，可以预期与先前研究中观察到的 ARDS 患者类似的认知扰动。在随访 1 年时，其他原因引起的 ARDS 幸存者 （13%） 、语言流利度 （16%） 和执行功能 （49%） 受损 （58）。

感染 SARS-CoV-2 的人也会经历长期的精神后遗症。Huang 等人 （57） 报告了 23% 的焦虑/抑郁患者在 COVID-19 住院后的 60 天随访中。在一项对 402 名 COVID-19 后出院的患者进行随访 1 个月的研究中，Mazza 等人 （59） 报告了创伤后应激障碍 （PTSD） 的发生率为 28%，抑郁为 31%，焦虑为 42%，失眠为 40%。在美国进行的一项大规模队列研究表明，与其他几种健康事件（例如，其他呼吸系统疾病、皮肤感染、骨折等）相比，感染 SARS-CoV-2 后 14 至 90 天内新精神病诊断的发生率增加。（60）.

就像在其他器官中观察到的病理一样，COVID-19 的神经系统并发症被认为是通过一些拟议的机制发生的。一些提出的机制包括直接病毒损伤、全身炎症和脑血管变化，最有可能的情况涉及上述所有情况的组合 （61）。涉及第一次 SARS-CoV-1 流行的尸检研究在大脑中发现了基因组序列，尽管迄今为止尚未发表证实 SARS-CoV-2 中相同发现的尸检研究 （62）。事实上，对危重患者进行 SARS-CoV-2 的脑脊液分析 RT-PCR 未能识别病毒 （63）。这些发现支持以下假设：全身性炎症损伤在 SARS-CoV-2 感染后神经认知并发症的发展中起重要作用 （61）。关于嗅觉和味觉丧失，病理生理学尚未明确。可能的机制包括病毒对嗅觉上皮中嗅觉细胞的直接损伤，以及对嗅觉上皮中嗅觉和表达 ACE2 所需的其他细胞的直接损伤 （64）。同样，据推测，味觉丧失是由于 ACE2 在口腔粘膜（包括舌头）上弥漫性表达所致 （65）。由于这两种感官是如此紧密地联系在一起，也有人认为嗅觉的丧失是味觉丧失的重要原因 （65）。

对于感染 SARS-CoV-2 后出现神经或精神症状的任何患者，应考虑使用正式的神经心理学测试进行进一步评估。应使用焦虑和抑郁的标准筛查工具，并专门筛查风险最高（即严重疾病）的 PTSD，因为这些可能部分有助于认知发现 （66）。任何嗅觉和味觉受损的患者都应考虑进行嗅觉训练，这通常包括每天暴露于强烈的气味中 3 个月 （64）。

皮肤并发症和后遗症
在报告的 COVID-19 感染的皮肤表现中，一项文献综述发现，在 18 项研究中记录的 72 名患者中，有 36.1% 报告斑丘疹（麻疹样）是 COVID-19 最常见的皮肤表现，其次是丘疹皮疹 （34.7%）、荨麻疹 （9.7%） 和疼痛的红色肢端紫色丘疹 （15.3%），其中 19.4% 出现在手和脚 （67).另一项针对 2,560 名患者的国际研究发现，冻疮样病变是最常见的皮肤表现 （51.5%），儿童上呼吸道感染与皮肤发现之间的潜伏期为 1.5 天，成人为 7.9 天 （68）。在中国对住院患者的急性 COVID-19 后研究中，1,655 名患者中只有 47 名 （3%） 在感染发作后 6 个月报告皮疹 （57）;相反，脱发是患者感染 COVID-19 数月后更常见的症状，120 名患者中有 24 名 （20.0%） 报告为出院后 110 天的出院后症状 （69）。尽管如此，病例报告中仍报告了其他更罕见的表现，这表明尽管感染了相同的病毒，但不同患者的表现可能不同 （70）。尽管有人提出水疱疹可能表明 COVID-19 的初步诊断，而血管疹可能表明疾病预后，但以这种方式准确使用这些症状尚未得到验证，应成为未来前瞻性研究的主题 （71）。

尽管其中许多症状的确切机制尚不清楚，并且可能是由于导致长期 COVID-19 其他症状的相同机制，但有一些独特的病毒机制可能适用。例如，休止期脱发描述了非瘢痕性脱发形式的暂时性脱发现象，发生在休克、创伤事件、产后荷尔蒙变化或急性发热性疾病/病毒感染之后，通常持续不到 6 个月 （72）。感染 COVID-19 后出现脱发症状的患者可能会发现，使用米诺地尔、非那雄胺和外用皮质类固醇等药物后，症状是可逆的 [73]。

孩子
儿童被诊断出患有 COVID-19 的比率低于成人，并且在急性期的病情通常较轻 （74）。然而，感染的并发症和后遗症包括儿童多系统炎症综合征 （MIS-C），其特征是在 SARS-CoV-2 感染后几周内出现发热和多器官功能障碍 （75， 76）。MIS-C 的发病率为每 1,000,000 例感染 316 例，主要影响少数种族/民族背景的儿童 （77， 78）。MIS-C 的特征与严重急性 COVID-19 和川崎病重叠，近 75% 的患者需要入住 ICU （77， 79， 80）。最常见的表现是胃肠道症状、心血管并发症、呼吸系统症状、皮肤粘膜表现和神经系统并发症 （77， 81）。在心血管并发症中，近一半患有心肌炎，左心室射血分数有所降低，超过 20% 患有冠状动脉扩张或动脉瘤 （77）。为了治疗 MIS-C，超过 75% 的患者接受静脉注射免疫球蛋白，超过一半的患者需要正性肌力支持，1/4 接受插管，1/4 接受无创通气。其他常见的治疗方式包括阿司匹林、类固醇和其他免疫调节疗法。总体预后良好，死亡率低至 1.9%，通常心血管并发症在几周内消退 （77）。然而，在少数患者一个多月后仍可见射血分数持续降低和冠状动脉瘤未解决，并且 MIS-C 的长期后果尚不确定 （77， 80）。

糖尿病并发症和后遗症
先前存在的糖尿病与更糟糕的 COVID-19 结果有关。同时，COVID-19 与新发高血糖和糖尿病急性失代偿有关，包括 1 型和 2 型糖尿病患者的糖尿病酮症酸中毒 （82）。除了使用类固醇引起的医源性高血糖外，感染后高血糖的拟议机制包括炎症状态导致的胰岛素抵抗，以及β细胞受损引起的胰岛素分泌不足——要么是由于直接病毒损伤，要么是由于间接影响 （82， 83）。目前尚不清楚有多少在 COVID-19 后新诊断出患有糖尿病的患者在感染前已经患有未被识别的糖尿病，并且只是暴露了他们的糖尿病或恶化了他们的糖尿病。目前尚不清楚因 COVID-19 住院后新发糖尿病是否是永久性的。因此，创建了全球 CoviDiab 登记处，以进一步研究 COVID-19 与糖尿病之间的关系，并更好地描述 COVID-19 后糖尿病的持续时间 （84）。

肾脏并发症和后遗症
急性肾损伤 （AKI） 在急性 COVID-19 中很常见，5% 的住院患者需要住院肾脏替代治疗 （85）。AKI 的病因是多因素的，其影响因素包括直接病毒损伤、全身性缺氧、炎性细胞因子的影响和异常凝血 （86–89）。急性肾小管坏死是最常见的组织病理学发现，但也可见肾小球病和微血管血栓 （87-93）。AKI 与住院死亡率增加有关，出院后存活者可能有残余肾功能不全 （85）。在一项回顾性研究中，35% 的 AKI 患者在出院时仍存在肾功能异常，30% 需要住院透析的患者在出院后继续需要透析。在同一项研究的随访中（中位 21 天），出院时有残留肾病的患者中有 36% 已经康复，但出院前康复的患者中有 14% 患有复发性肾病 （94）。在另一项研究中，35% 的 COVID-19 幸存者在 6 个月时出现肾功能不全，13% 在初次患病期间肾功能正常后出现新发肾功能不全 （57）。鉴于与密切随访相关的结果改善，急性 COVID-19 后肾病患者应与肾病专家建立护理 （95， 96）。

胃肠道并发症和后遗症
胃肠道症状在急性 COVID-19 中很常见，在后来的康复中也会出现。在一项关于急性 COVID-19 后表现的系统评价中，腹泻是前 10 大最常见的主诉之一，患病率为 6%。其他长期症状包括恶心、呕吐、腹痛和食欲不振 （97）。这些持续的症状可能与胃肠道中持续的病毒复制有关，因为即使在呼吸道样本变为阴性后，SARS-CoV-2 的粪便排出时间也会延长 （98-101）。COVID-19 也与肠道微生物组的改变有关，尽管这对长期症状的影响尚不清楚 （102， 103）。

肝功能检查异常常见于急性期，对应于肝细胞损伤和/或胆汁淤滞 （104， 105）。损伤机制包括直接病毒细胞毒性，特别是在胆道树中，以及全身炎症、缺氧、凝血病和药物不良反应的影响 （105–108）。在尸检研究中，常见的发现包括肝脂肪变性、肝充血、血管血栓形成、纤维化、门静脉炎和小叶炎 （109）。在患有急性肝损伤的 COVID-19 幸存者中，肝功能异常可能会持续存在，但在数周至数月内逐渐改善 （106）。

肌肉骨骼并发症和后遗症
肌肉骨骼症状是 COVID-19 最常见的主诉之一，无论是在疾病发作时还是在急性期后 （97， 110， 111）。不出所料，ACE 2 受体存在于骨骼肌和滑膜组织中，表明病毒侵入这些组织会导致症状 （112）。尽管关节炎与一些病毒性疾病有关，但 COVID-19 更典型地导致肌痛和关节痛，而没有真正的炎症性关节炎 （113， 114）。COVID-19 后新发风湿病的报告主要限于病例报告 （114）。与其他危重疾病不同，严重 COVID-19 的一个主要并发症是由于全身炎症、长期卧床休息和营养不良而导致的分解代谢肌肉萎缩 （115）。危重疾病后的身体损伤可能持续数月甚至数年 （116）;在 COVID-19 的幸存者中，那些患有更严重急性疾病的人在 6 个月随访时肌肉无力、行动不便、步行距离更短 （57）。这凸显了在 COVID-19 的早期和急性期后优化营养和康复的重要性。

泌尿生殖系统并发症和后遗症
症状后 COVID-19 患者通常没有描述泌尿生殖系统症状;然而，尤其是男性不育症，可能引发了 COVID-19 感染的长期健康问题 （117）。值得注意的是，已在受感染男性的精液中检测到病毒 mRNA，有证据表明，由于 ACE2 受体表达增加，男性性腺也可能特别敏感 （8， 118）。研究还显示，睾酮和二氢睾酮以及一些患者的睾丸病理炎症体征显着降低，据报道，病毒性睾丸炎的发病率高达 19% （118， 119）。在女性患者中，已经提出了关于黄体生成素升高以及早产而没有垂直传播风险的建议，但是，需要更大规模的研究来更好地了解这些假设的有效性 （118， 120）。

未来研究
在 COVID-19 大流行中，有许多考虑因素尚未解决。正如大流行初期所担心的那样，无法控制病毒导致了病毒新变种的出现，包括但不限于首次在印度发现的 Delta（B.1.617.2 谱系）变体、首次在巴西发现的 Gamma（P.1 谱系）和首次在秘鲁发现的 Lambda（C.37 谱系）变体 （2）。其中一些新变体也被世界卫生组织视为感兴趣的变体 （VOI），这表明治疗或疫苗接种在中和病毒方面的有效性降低。Delta 变体已显着开始在美国传播，即使在接种疫苗的个体中也发现了许多突破性病例，这可能是由于 Delta 变体能够部分（但不能完全）避免对 SARS-CoV-2 的免疫力引起的中和单克隆或多克隆抗体，无论是通过接种疫苗还是以前的感染 （3）。

鉴于这些新变种的发病相对较晚，目前尚不清楚长期 COVID-19 的表现将如何影响感染这些病毒株的个体。最近爆发的 Delta 变体不允许就症状表现和患者随访随时间的差异进行大型已发表的研究。然而，Kang 等人 （121） 对中国 Delta 变体的分析的预印本指出，鉴于症状前病毒载量较高，携带该毒株的个体更有可能传播病毒，73.9% 的 Delta 病例传播发生在症状出现之前。然而，在这些个体中，疫苗接种似乎仍然有效，因为未接种疫苗的个体 （OR： 2.84） 或仅接种一剂疫苗的个体 （OR： 6.02） 比接种两剂疫苗的接受者更有可能传播感染。这些按年龄和种族分层的新变异患者症状的具体情况仍有待观察，并将取决于更大规模的研究。

最后，先前对病毒 Alpha 变体的研究表明，在接受治疗、症状持续时间、感染 COVID-19 的可能性以及长期 COVID-19 症状方面存在种族差异 （5）。目前尚不清楚这些差异是由于接受的护理差异，还是由于某些个体可能更容易出现长期症状的分子机制。这些新菌株对长期 COVID-19 发展的影响以及哪些患者将受到最大影响，需要进一步研究。

拨款
E.W. 得到了 NIH Grant R01HL152236 的支持。

披露
作者未声明任何利益冲突，无论是财务还是其他方面